Die Bedeutung der Nachbildung hypoxischer in vivo Bedingungen in der Mesotheliomforschung

Mesotheliome sind hyperplastische Tumoren, die die Serosa-Membranen bedecken; genauer gesagt ist das Pleuramesotheliom (PM) eine aggressive Form von Lungenkrebs, deren Malignität häufig auf Asbestexposition zurückzuführen ist [1]. Asbestpartikel verursachen wiederkehrende Entzündungen, erzeugen freie Radikale und aktivieren Protoonkogene, was zur Entstehung maligner Mesotheliome führt. Symptome treten jedoch meist erst 10–50 Jahre nach der Exposition auf [1]. Das maligne PM weist eine schlechte Prognose auf: Die meisten Patienten werden in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert und haben eine mittlere Überlebenszeit von weniger als 12 Monaten [2]. Dies unterstreicht die dringende Notwendigkeit einer frühzeitigen Diagnostik. Flüchtige organische Verbindungen (VOCs) haben sich als potenzielle Biomarker für Lungen-, Darm, Brust- und Leberkrebs herausgestellt [3]. Daher besteht großes wissenschaftliches Interesse, dieses Feld weiter zu erforschen, insbesondere da bislang nur eine begrenzte klinische Validierung und ein unvollständiges Verständnis der biologischen Zusammenhänge vorliegen [4]. Die Untersuchung dieser Moleküle auf zellulärer Ebene ist essenziell, jedoch ist die Nachbildung in vivo-naher Bedingungen ebenso entscheidend. Die meisten Studien untersuchen VOCs unter normoxischen Bedingungen (21 % O₂), obwohl der Sauerstoffgehalt in peripheren Geweben etwa 5–7 % und in den Alveolen etwa 14 % beträgt [4]. In Tumorzellen sinken diese Werte weiter ab; Hypoxie führt zu metabolischen Veränderungen in Krebszellen und beeinflusst somit wahrscheinlich auch die VOC-Profile. Daher sind Studien, die hypoxische Mikroumgebungen nachbilden, von entscheidender Bedeutung [4].

Janssens et al. untersuchten die Auswirkungen von Hypoxie auf PM-Zellen, indem sie die VOC-Profile von drei Zelllinien charakterisierten: einer epithelioiden sowie zwei nicht-epithelioiden Zelllinien. Ziel war es, Unterschiede in den VOC-Profilen zu analysieren. Hierfür wurden die Zelllinien NCI-H2818 (epithelioid), NCI-H2731 (sarkomatoid) und NKI04 (biphasisch) kultiviert und sowohl unter normoxischen Bedingungen (21 % O₂) als auch unter hypoxischen Bedingungen in einer Whitley H45 Hypoxystation (1 % O₂, 5 % CO₂, 94 % N₂) inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 48 Stunden wurden die VOCs gesammelt und mittels thermischer Desorption gekoppelt mit Gaschromatographie-Massenspektrometrie (TD-GC-MS) analysiert. Insgesamt wurden 56 VOCs identifiziert. Mithilfe von Hauptkomponentenanalyse (PCA) konnte eine deutliche Verschiebung der VOC-Zusammensetzung zwischen Hypoxie und Normoxie dargestellt werden. Zudem zeigten sich klare Cluster für jede Zelllinie, was auf eine reproduzierbare, hypoxie-induzierte metabolische Programmierung hinweist. Zu den Metaboliten mit den größten Veränderungen zwischen hypoxischen und normoxischen Mesotheliomzellen gehörten 2-Methylbutanal, Pentanal, 3-Methylbutanal und Acetaldehyd. Verbindungen wie 2-Ethyl-1-hexanol und Acetophenon waren unter Hypoxie signifikant erhöht, was mit bestehenden Studien übereinstimmt, die Unterschiede dieser Substanzen zwischen Mesotheliompatienten und gesunden Kontrollgruppen zeigen. Darüber hinaus konnten Unterschiede in den VOC-Profilen zwischen epithelioiden und nicht-epithelioiden Zelllinien festgestellt werden, wobei die meisten differenziellen Metaboliten spezifisch für Hypoxie waren.  Diese Studie verdeutlicht die entscheidende Rolle von Hypoxie bei der Ausbildung von VOC-Profilen bei Mesotheliompatienten und unterstreicht die Bedeutung reproduzierbarer hypoxischer Bedingungen, um die in vivo-Situation realitätsnah abzubilden. Da Biomarker eine entscheidende Rolle in der Diagnostik spielen, könnten solche Forschungsarbeiten zu bedeutenden Fortschritten bei der Nutzung von krebsbezogener VOCs als klinische Biomarker führen [4].

Zusammenfassend zeigt die Forschung, dass Hypoxie ein entscheidender Faktor für das VOC-Profil von Mesotheliomen ist. Studien wie diese verdeutlichen die Bedeutung einer möglichst genauen Replikation physiologischer Bedingungen (in vivo) – in diesem Fall durch den Einsatz der Whitley H45 Hypoxystation – um Zellen unter realitätsnahen Bedingungen zu untersuchen. Nur so können biologische Mechanismen und Profile zuverlässig bestimmt und darauf basierend fundierte klinische Entscheidungen getroffen werden.

Verfasst von DWS Mikrobiologin Kirsty McTear

Referenzen

1. Jain M, Crites MK, Rich P, Bharat Bajantri. Malignant Pleural Mesothelioma: A Comprehensive Review. Journal of Clinical Medicine [Internet]. 2024 Sep 30;13(19):5837–7. Available from: https://www.mdpi.com/2077-0383/13/19/5837
2. Bertin B, Zugman M, Schvartsman G. The Current Treatment Landscape of Malignant Pleural Mesothelioma and Future Directions. Cancers. 2023 Dec 12;15(24):5808–8.
3. Zhou M, Wang Q, Lu X, Zhang P, Yang R, Chen Y, et al. Exhaled breath and urinary volatile organic compounds (VOCs) for cancer diagnoses, and microbial-related VOC metabolic pathway analysis: a systematic review and meta-analysis. International journal of surgery (London, England) [Internet]. 2024 Jan;110(3):1755–69. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38484261/
4. Janssens E, Heirwegh E, Wouters A, Vandermeersch L, Van Meerbeeck JP, Walgraeve C, et al. Hypoxia induces alterations in the volatile signature of pleural mesothelioma cells. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2026 Feb;195:118946.